2018年5月，北京嘉林藥業(yè)股份有限公司產(chǎn)品阿托伐他汀鈣片（商品名阿樂）通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)。至此，長達(dá)近一年的一致性評價(jià)申報(bào)工作落下帷幕。

 

仿制藥一致性包括兩方面，一個(gè)是藥學(xué)等效方面的藥學(xué)研究，涉及到原料藥晶型粒度研究，以及制劑處方和工藝、產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性等方面。另一個(gè)是由生物學(xué)等效進(jìn)而達(dá)到與原研藥的臨床療效等效。是在藥學(xué)研究達(dá)到與參比制劑體外溶出一致之后進(jìn)行的生物等效性（BE）試驗(yàn)。BE試驗(yàn)的最終目標(biāo)是要使受試制劑中藥物的吸收速度和吸收程度與參比制劑的差異在可接受范圍內(nèi)，通常選擇藥代動力學(xué)參數(shù) Cmax和 AUC 進(jìn)行評價(jià)。

至此，才能夠整理資料并上報(bào)國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）申請進(jìn)行一致性評價(jià)。

 北京嘉林藥業(yè)質(zhì)量技術(shù)總監(jiān)侯曉清先生說：“仿制藥一致性評價(jià)政策是在2012年1月國務(wù)院《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》中首次提出，真正啟動是國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見》，這標(biāo)志中國仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作全面展開?！?/span>

阿樂作為阿托伐他汀鈣片的中國首仿藥，從產(chǎn)品上市，公司就制定了長期堅(jiān)持質(zhì)量制勝的方針，要把阿樂做精、做細(xì)、做專、做大、做成品牌產(chǎn)品。從上市到與原研藥一致，阿樂經(jīng)歷了三個(gè)階段。第一個(gè)階段是生產(chǎn)合格的藥品，第二階段是縮小與原研藥的差距，第三階段是最終與原研藥保持一致。

然而，這并不是一件容易的事情。侯總介紹：“阿樂雖然是個(gè)普通片劑，其實(shí)技術(shù)含量非常高。它的手性、晶型、化學(xué)不穩(wěn)定性、難溶性的問題，任何一項(xiàng)沒解決好都會影響阿樂的品質(zhì)。我們必須長期努力和積累，從原料藥、工藝、制劑方面解決這些問題。”

經(jīng)過藥學(xué)等效研究之后是生物等效性研究。2013年，在阿樂已經(jīng)完成兩次生物等效性研究的情況下，侯總果斷決定進(jìn)行第三次生物等效性研究，正是這次BE試驗(yàn)設(shè)計(jì)為2015年的空腹和2016年餐后BE試驗(yàn)打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，節(jié)約大量時(shí)間成本。

在一致性評價(jià)申報(bào)環(huán)節(jié)，2017年下半年，公司提交的阿樂經(jīng)過“形式審查”和嚴(yán)格的“立卷審查”等多個(gè)環(huán)節(jié)，終于拿到國家食品藥品監(jiān)督管理局公開受理的受理號，這是國家局受理的第一批仿制藥一致性評價(jià)申請。

2017年11月，一致性評價(jià)審評團(tuán)來公司進(jìn)行為期5天的飛行動態(tài)現(xiàn)場核查。“我們是頭一回申報(bào)一致性評價(jià)，審評團(tuán)也是頭一回做一致性評價(jià)的核查?！焙羁傉f。最終，現(xiàn)場核查在雙方共同的努力和推動下，高效完成。

侯總談起一致性評價(jià)的整個(gè)過程，對多個(gè)部門的團(tuán)隊(duì)精神、協(xié)同能力很是贊賞。他認(rèn)為，經(jīng)得起國家核查的隊(duì)伍才是真正能打硬仗的隊(duì)伍。

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合成室：提升原料藥品質(zhì)

合成室是阿樂原料藥工藝提升的核心部門。2005年，公司把阿樂定位為中國的阿托伐他汀鈣片，這意味著，阿樂的質(zhì)量必須向原研藥靠攏，最后達(dá)到一致。合成室主任高傳夫說：“2005年、2006年的時(shí)候，為了一個(gè)工藝改進(jìn)實(shí)驗(yàn)，我們科室加班加點(diǎn)成為常態(tài)，不僅對合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)，而且還對終產(chǎn)品阿托伐他汀鈣雜質(zhì)進(jìn)行了細(xì)致研究，先后合成了去氟、二氟內(nèi)酯等雜質(zhì)?！惫Ψ虿回?fù)有心人，穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝提升了藥品質(zhì)量，2006年提交的補(bǔ)充申請獲得批準(zhǔn)。

2015年初，公司還成立了阿托伐他汀鈣專項(xiàng)研究小組，集中人力、物力對原料藥和雜質(zhì)進(jìn)行逐一研究，先后合成了非對映體雜質(zhì)、對映體雜質(zhì)等，為阿樂與原研藥一致打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

2

制劑：從原料藥到成品的關(guān)鍵

從原料藥到成品，制劑是關(guān)鍵的環(huán)節(jié)，事關(guān)藥品的質(zhì)量和療效能否與原研藥一致。公司制劑室主任崔林玉介紹：“我們深知阿樂在公司在國人心目中的位置，所以，阿樂工藝的優(yōu)化一直是制劑室的重要課題。我們會時(shí)刻跟蹤國外資料信息，研究處方工藝優(yōu)化，及時(shí)做出方案?！?/span>

“處方工藝設(shè)計(jì)就是輔料用量的設(shè)計(jì)。”阿樂制劑課題負(fù)責(zé)人張曉航介紹說：“一個(gè)處方需要先設(shè)計(jì)，然后做實(shí)驗(yàn)，再進(jìn)行處方工藝的調(diào)整，再檢測。走完一個(gè)處方的全部流程需要一周時(shí)間。這樣的處方工藝需要設(shè)計(jì)上百個(gè)?！?/span>

 因此，一次工藝優(yōu)化的溶出曲線要得到與原研藥一致的研究結(jié)果需要一年時(shí)間。這個(gè)過程，需要前期大量的資料搜集及研究，需要研究人員豐富的經(jīng)驗(yàn)和強(qiáng)烈的直覺，更需要嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度去操作實(shí)驗(yàn)過程中的每一步，記錄每一個(gè)細(xì)節(jié)和步驟。

3

分析室：制定藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

分析室是在全面質(zhì)量研究和穩(wěn)定性考察基礎(chǔ)上制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。分析室主任張曉峰說：“阿托伐他汀鈣原料和片劑的質(zhì)量研究一直是分析室的重點(diǎn)工作。”

在2007年、2012年、2009年和2016年，公司對阿托伐他汀鈣原料藥、阿托伐他汀鈣片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分別進(jìn)行了修訂，最終獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局的批件，并達(dá)到了USP質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的水平。

    “阿托伐他汀鈣是生物藥劑學(xué)分類2類藥物，屬于低溶解-高滲透性藥物，溶出是藥物吸收的限速步驟，有可能建立較好的體內(nèi)外相關(guān)性?！睆堉魅谓榻B，“多種介質(zhì)中溶出曲線的測定是保證生物等效性試驗(yàn)成功的前提，體外溶出行為一致，體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)成功率就會很高?！?/span>

在阿樂生物等效性試驗(yàn)前，分析室以參比制劑原研藥為對照，進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究，包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、晶型、粒度、雜質(zhì)、溶出曲線、穩(wěn)定性等等，以此證明阿樂與原研藥質(zhì)量一致。

因此，分析室溶出的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，是對阿樂前期研究包括原料藥和制劑的數(shù)據(jù)證明，直接關(guān)系到藥品此后的生物等效性研究能否成功。

4

臨床藥理：把關(guān)生物等效性研究

公司臨床藥理注冊室主任鄔洪波回憶起2015年空腹和2016年餐后生物等效性研究，笑言自己差點(diǎn)沒得抑郁癥。因?yàn)檫@兩次BE實(shí)驗(yàn)不僅任務(wù)量大，而且時(shí)間非常緊迫，從決定到結(jié)束實(shí)驗(yàn)，要求在半年內(nèi)完成。

不考慮選擇合適研究單位的時(shí)間，從立項(xiàng)到倫理需要一個(gè)月，期間同時(shí)進(jìn)行制定方案、準(zhǔn)備相關(guān)資料、制備藥品等工作。從招募合格受試者到血樣采集需要一個(gè)多月。檢測單位做方法驗(yàn)證，正式檢測需要一個(gè)多月，數(shù)據(jù)整理需要一個(gè)多月，留給統(tǒng)計(jì)分析、完成五份報(bào)告的撰寫、審核校對、蓋章出資料的時(shí)間就剩一個(gè)月。

“整個(gè)流程要求各項(xiàng)工作必須順利緊湊的完成，不能有任何紕漏?！编w主任說，“2015年、2016年的生物等效性研究之所以能排的那么緊湊，做的如此順利，得益于2013年的那次生物等效性研究的鋪墊及各位研究者加班加點(diǎn)的積極配合。”2013年做空腹BE實(shí)驗(yàn)，采用的是FDA推薦的針對高變異藥物的3周期交叉設(shè)計(jì)，這個(gè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)在國內(nèi)當(dāng)時(shí)屬于首創(chuàng)。

除了生物等效性研究的組織，鄔主任還負(fù)責(zé)參比制劑的采購?！皡⒈日义e，意味著一致性評價(jià)白做。”鄔主任說。為了穩(wěn)妥起見，公司采購了可能被列為參比制劑的幾種阿托伐他汀鈣原研藥，產(chǎn)地包括美國、愛爾蘭和中國大連，量和批次完全滿足一致性評價(jià)需要，但其中的周折是一言難盡。正是阿托伐他汀鈣原研藥產(chǎn)地和批次的完整為阿樂通過一致性評價(jià)提供了全面保障。

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齊心協(xié)力，迎接一致性評價(jià) 

2017年，公司從啟動一致性評價(jià)申報(bào)到最終拿到受理號，經(jīng)歷了由北京食品藥品監(jiān)督管理局到國家食品藥品監(jiān)督管理局受理的變化。公司藥物研究所辦公室主任王燕青介紹：“阿樂成了國家局受理的第一批一致性評價(jià)品種，也是北京第一個(gè)申報(bào)一致性評價(jià)的品種。”準(zhǔn)備申報(bào)資料，連夜排隊(duì)領(lǐng)取受理單號，提前進(jìn)行3次現(xiàn)場模擬考核，藥研所的每一步都圍繞一致性評價(jià)做好扎實(shí)的準(zhǔn)備工作。

在一致性評價(jià)的現(xiàn)場核查中，公司質(zhì)量控制部主任厲春梅滿懷信心，她說：“從接到電話通知到現(xiàn)場核查，只間隔了一天時(shí)間，我們沒有時(shí)間做準(zhǔn)備，也無需做準(zhǔn)備，審評團(tuán)老師們看到的都是平時(shí)的工作狀態(tài)和流程?！笔聦?shí)證明，質(zhì)量控制部同事們嚴(yán)謹(jǐn)?shù)墓ぷ鲬B(tài)度和操作流程完全經(jīng)得起檢驗(yàn)和核查，贏得了審核團(tuán)的肯定。

除了動態(tài)檢查，一致性評價(jià)審核團(tuán)還重點(diǎn)查看了色譜和光譜電子數(shù)據(jù)的完整性，涉及到計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的權(quán)限、審計(jì)、備份等內(nèi)容。厲主任說：“我們的質(zhì)檢工作都是按照流程規(guī)范做實(shí)驗(yàn)和記錄數(shù)據(jù)，這是我們的工作職責(zé)。這次國家局的現(xiàn)場核查，讓我們感觸頗深，沒有平時(shí)嚴(yán)格的自我要求，就沒有核查時(shí)萬無一失的呈現(xiàn)。”

十八年來堅(jiān)持質(zhì)量致勝的阿樂終于迎來了國家官方認(rèn)可。2018年5月，國家藥品監(jiān)督管理局公布第四批通過一致性評價(jià)的藥品，北京嘉林藥業(yè)的阿樂名列其中。

公司質(zhì)量技術(shù)總監(jiān)侯曉清說：“阿樂拿到了一致性評價(jià)的批件，是非常值得慶祝的事情，這是對公司研發(fā)工作的肯定。從質(zhì)量管理的角度來說，我們還要堅(jiān)持持續(xù)改進(jìn)的理念，把工作做的更扎實(shí)、更深入。阿樂一致性評價(jià)的通過對產(chǎn)品、對公司都是一個(gè)全新的起點(diǎn)?！?/span>